Nobel de medicina para los dos descubridores que permitieron desarrollar lasa vacunas de ARN contra la Covid-19
La Asamblea del Nobel en el Instituto Karolinska (Suecia) ha decidido este lunes otorgar conjuntamente el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2023 a Katalin Karikó y Drew Weissman por sus descubrimientos sobre las modificaciones de la base de nucleósidos que permitieron el desarrollo de vacunas eficaces de ARNm contra la COVID-19.
Los descubrimientos de los dos Premios Nobel fueron fundamentales para desarrollar vacunas eficaces de ARNm contra la COVID-19 durante la pandemia que comenzó a principios de 2020. A través de sus hallazgos innovadores, que han cambiado fundamentalmente nuestra comprensión de cómo el ARNm interactúa con nuestro sistema inmunológico, los laureados contribuyeron a la tasa sin precedentes de desarrollo de vacunas durante una de las mayores amenazas para la salud humana en los tiempos modernos.
Vacunas antes de la pandemia
La vacunación estimula la formación de una respuesta inmunitaria a un patógeno en particular. Esto le da al cuerpo una ventaja en la lucha contra la enfermedad en caso de una exposición posterior. Las vacunas basadas en virus muertos o debilitados han estado disponibles desde hace mucho tiempo, ejemplificadas por las vacunas contra la poliomielitis, el sarampión y la fiebre amarilla. En 1951, Max Theiler fue galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por desarrollar la vacuna contra la fiebre amarilla.
Gracias al progreso en la biología molecular en las últimas décadas, se han desarrollado vacunas basadas en componentes virales individuales, en lugar de virus enteros. Partes del código genético viral, que generalmente codifican las proteínas que se encuentran en la superficie del virus, se utilizan para producir proteínas que estimulan la formación de anticuerpos que bloquean el virus. Algunos ejemplos son las vacunas contra el virus de la hepatitis B y el virus del papiloma humano. Alternativamente, partes del código genético viral se pueden mover a un virus portador inofensivo, un "vector". Este método se utiliza en las vacunas contra el virus del Ébola. Cuando se inyectan vacunas vectoriales, la proteína viral seleccionada se produce en nuestras células, lo que estimula una respuesta inmune contra el virus objetivo. La producción de vacunas enteras basadas en virus, proteínas y vectores requiere un cultivo celular a gran escala. Este proceso intensivo en recursos limita las posibilidades de una producción rápida de vacunas en respuesta a brotes y pandemias. Por lo tanto, los investigadores han intentado durante mucho tiempo desarrollar tecnologías de vacunas independientes del cultivo celular, pero esto resultó ser un desafío.
Vacunas de ARNm: una idea prometedora
En nuestras células, la información genética codificada en el ADN se transfiere al ARN mensajero (ARNm), que se utiliza como plantilla para la producción de proteínas. Durante la década de 1980, se introdujeron métodos eficientes para producir ARNm sin cultivo celular, llamados transcripción in vitro. Este paso decisivo aceleró el desarrollo de aplicaciones de biología molecular en varios campos.
Las ideas sobre el uso de tecnologías de ARNm con fines de vacunación y terapéuticos también despegaron, pero los obstáculos se avecinaron. El ARNm transcrito in vitro se consideró inestable y difícil de entregar, lo que requirió el desarrollo de sofisticados sistemas portadores de lípidos para encapsular el ARNm. Además, el ARNm producido in vitro dio lugar a reacciones inflamatorias. Por lo tanto, el entusiasmo por desarrollar la tecnología de ARNm con fines clínicos fue, por lo tanto, limitado inicialmente. Estos obstáculos no desalentaron al bioquímico húngaro Katalin Karikó, que se dedicó a desarrollar métodos para usar el ARNm para la terapia. A principios de la década de 1990, cuando era profesora asistente en la Universidad de Pensilvania, se mantuvo fiel a su visión de realizar el ARNm como un tratamiento a pesar de encontrar dificultades para convencer a los financiadores de la investigación de la importancia de su proyecto. Un nuevo colega de Karikó en su Mehlin, Hanss 02/10/2023 11:21:28 3 universidad fue el inmunólogo Drew Weissman. Estaba interesado en las células dendríticas, que tienen funciones importantes en la vigilancia inmune y la activación de las respuestas inmunitarias inducidas por la vacuna. Impulsado por nuevas ideas, pronto comenzó una fructífera colaboración entre los dos, centrándose en cómo los diferentes tipos de ARN interactúan con el sistema inmunológico.
El avance
Karikó y Weissman se dieron cuenta de que las células dendríticas reconocen el ARNm transcrito in vitro como una sustancia extraña, lo que conduce a su activación y a la liberación de moléculas de señalización inflamatoria. Se preguntaron por qué el ARNm transcrito in vitro fue reconocido como extraño, mientras que el ARNm de las células de mamíferos no dio lugar a la misma reacción. Karikó y Weissman se dieron cuenta de que algunas propiedades críticas deben distinguir los diferentes tipos de ARNm. El ARN contiene cuatro bases, abreviadas A, U, G y C, que corresponden a A, T, G y C en el ADN, las letras del código genético. Karikó y Weissman sabían que las bases de nucleósidos en el ARN de las células de mamíferos se modifican con frecuencia químicamente, mientras que el ARNm transcrito in vitro no lo es. Se preguntaron si la ausencia de bases alteradas en el ARN transcrito in vitro podría explicar la reacción inflamatoria no deseada.
Para investigar esto, produjeron diferentes variantes de ARNm, cada una con alteraciones químicas únicas en sus bases, que entregaron a las células dendríticas. Los resultados fueron sorprendentes: la respuesta inflamatoria fue casi abolida cuando se incluyeron modificaciones de la base en el ARNm. Este fue un cambio de paradigma en nuestra comprensión de cómo las células reconocen y responden a diferentes formas de ARNm. Karikó y Weissman entendieron inmediatamente que su descubrimiento tenía una profunda importancia para el uso de ARNm como terapia. Estos resultados seminales se publicaron en 2005, quince años antes de la pandemia de COVID-19. En otros estudios publicados en 2008 y 2010, Karikó y Weissman mostraron que la entrega de ARNm generado con modificaciones de la base aumentó notablemente la producción de proteínas en comparación con el ARNm no modificado. El efecto se debió a la reducción de la activación de una enzima que regula la producción de proteínas. A través de sus descubrimientos que las modificaciones de base redujeron las respuestas inflamatorias y aumentaron la producción de proteínas, Karikó y Weissman habían eliminado los obstáculos críticos en el camino hacia las aplicaciones clínicas del ARNm.
Las vacunas de ARNm se dieron cuenta de su potencial
El interés en la tecnología de ARNm comenzó a surgir, y en 2010, varias empresas estaban trabajando en el desarrollo del método. Se buscaron vacunas contra el virus del Zika y el MERS-CoV; este último está estrechamente relacionado con el SARS-CoV-2. Después del brote de la pandemia de COVID-19, se desarrollaron dos vacunas de ARNm modificadas por base de nucleósidos que codifican la proteína de superficie SARS-CoV-2 a una velocidad récord. Se informaron efectos protectores de alrededor del 95 %, y ambas vacunas fueron aprobadas ya en diciembre de 2020.
La impresionante flexibilidad y velocidad con la que se pueden desarrollar las vacunas de ARNm allanan el camino para el uso de la nueva plataforma también para vacunas contra otras enfermedades infecciosas. En el futuro, la tecnología también se puede utilizar para suministrar proteínas terapéuticas y tratar algunos tipos de cáncer. También se introdujeron rápidamente varias otras vacunas contra el SARS-CoV-2, basadas en diferentes metodologías, y en conjunto, se han administrado más de 13 mil millones de dosis de la vacuna COVID-19 en todo el mundo. Las vacunas han salvado millones de vidas y han evitado muchas más enfermedades graves, lo que ha permitido a las sociedades abrirse y volver a las condiciones normales. A través de sus descubrimientos fundamentales de la importancia de las modificaciones de base en el ARNm, los premios Nobel de este año contribuyeron críticamente a este desarrollo transformador durante una de las mayores crisis de salud de nuestro tiempo.
Katalin Karikó nació en 1955 en Szolnok, Hungría. Recibió su doctorado de la Universidad de Szeged en 1982 y realizó investigaciones postdoctorales en la Academia Húngara de Ciencias de Szeged hasta 1985. Luego realizó una investigación postdoctoral en la Universidad de Temple, Filadelfia, y en la Universidad de Ciencias de la Salud, Bethesda. En 1989, fue nombrada profesora asistente en la Universidad de Pensilvania, donde permaneció hasta 2013. Después de eso, se convirtió en vicepresidenta y más tarde en vicepresidenta sénior de BioNTech RNA Pharmaceuticals. Desde 2021, ha sido profesora en la Universidad de Szeged y profesora adjunta en la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania.
Drew Weissman nació en 1959 en Lexington, Massachusetts, EE. UU. Recibió sus títulos de MD y doctorado de la Universidad de Boston en 1987. Hizo su formación clínica en el Beth Israel Deaconess Medical Center de la Escuela de Medicina de Harvard e investigación postdoctoral en los Institutos Nacionales de Salud. En 1997, Weissman estableció su grupo de investigación en la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania. Es el Profesor de la Familia Roberts en Investigación de Vacunas y Director del Instituto Penn para Innovaciones de ARN.
